Câncer de mama

Segundo câncer mais frequente nas mulheres, só em 2020 foram estimados mais de 66.280 casos novos; infelizmente, 18.068 mulheres perderam a vida para a doença, segundo dados do INCA no Brasil.

Dentre todos os casos de câncer de mama, a variante mais agressiva e de prognóstico mais reservado, conhecida como triplo-negativo (negativo para receptores hormonais de estrogênio e progesterona e receptores de Her 2) corresponde a 15% do total de casos da doença. Especialmente nesse subgrupo de células malignas, os receptores do fator de crescimento epidérmico (EGFR), bem como os receptores de crescimento semelhante à insulina (IGF-IR), responsáveis pelo crescimento tumoral e desenvolvimento de metástases, encontram-se super expressos. Nessas mesmas células, observou-se concomitante super expressão de receptores canabinoides CB2 que quanto mais presentes, mais se relacionavam a um prognóstico desfavorável quanto à sobrevida livre de doença, constatou estudo publicado pela Universidade de Ohio nos EUA em maio passado. Pesquisadores do Departamento de Patologia da Universidade comprovaram experimentalmente que um agonista canabinoide do receptor CB2 inibiu o crescimento tumoral via EGFR e IGF-IR tanto para tumores estrogênios positivos ou negativos ^[1]. (fig.1)

Figura 1

Agonistas canabinoides dos receptores CB2 induziram apoptose de células metastáticas de câncer de mama instaladas no esqueleto, segundo estudo realizado em modelo experimental “in vivo” pelo Departamento de Farmacologia da Faculdade de Medicina da Universidade do Arizona nos EUA e publicado em janeiro de 2013 ^[2]. Com a redução das metástases, mais integro fica o esqueleto e, com isso, se reduz a incidência de fratura espontânea, melhora a dor óssea e contribui para melhora da qualidade de vida ^[2]. Sem dúvida, nos últimos meses, uma nova perspectiva de tratamento surge para pacientes com câncer de mama, especialmente portadoras de tumores triplo-negativos.

Estudo realizado no Temple University School of Medicine na Philadelphia USA, publicado em fevereiro de 2014 na British Journal of Pharmacology, demonstrou que o CBD desempenhou um papel protetor contra a neurotoxicidade induzida por Paclitaxel (PAC) mediada em parte pelo sistema receptor 5-HT (1A). Além disso, o tratamento com CBD foi desprovido de efeitos colaterais ou deficiência cognitiva e não atenuou a inibição induzida pelo PAC da viabilidade celular do câncer de mama ^[3].

No câncer de mama , a expressão de receptor CB1 é moderada, mas a expressão de CB2 é alta, o que está relacionado à um pior prognóstico. Os canabinoides interferem na progressão do ciclo celular, bloqueiam o crescimento celular e induzem a apoptose de células malignas  por inibição das vias de sinalização pró crescimento tumoral. Eles reduzem a angiogênese e as metástases tumorais em modelos de câncer de mama em animais . Demonstram atividades antineoplásicas em paciente RE + ou RE -. Nas células de câncer de mama, Her 2+ e tri-negativo, o bloqueio da sinalização da proteína cinase B- e ciclooxigenase-2 via ação agonista no receptor CB2 impede a progressão e a metástase tumoral. Além disso, moduladores seletivos de Receptores de Estrogênio (SERMs), incluindo tamoxifeno, se ligam a receptores canabinoides; esse processo pode contribuir para o efeito inibidor do crescimento, induzido pelos  SERMs, em células cancerígenas sem o receptor de estrogênio ^[4].

Perez-Gomez et al., na Universidade Complutense de Marid, analisou uma grande série de seções de tecido de BC humano. CB2 foi expresso por 75,6% dos adenocarcinomas de mama, independentemente do subtipo. A expressão de CB2 foi altamente associada a tumores positivos para fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) (fig.2), enquanto nenhuma associação entre a expressão de CB2 e HR + ou tumores “triplo negativos” foi detectada. Curiosamente, o tecido mamário não tumoral não expressou CB2. Além disso, houve associação entre a maior expressão de CB2 na doença HER2 positiva e a diminuição da sobrevida global, maior probabilidade de recorrência local e desenvolvimento de metástases à distância ^[5].

Figura 2.

Andradas et al., do mesmo grupo de pesquisadores de Madrid, encontraram uma associação entre a expressão de GPR55 (receptor canabinoide) e o subtipo basal / Triplo negativo. Eles analisaram os conjuntos de dados de microarray The Cancer Genome Atlas (TCGA) disponíveis publicamente e descobriram que mulheres com subtipo basal / Triplo negativo e alta expressão de mRNA de GPR55 tumoral tiveram sobrevida global reduzida e sobrevida livre de metástases reduzida em comparação com aquelas com níveis baixos de mRNA GPR55 ^[6]

O tamoxifeno e seu metabólito 4-hidroxi-Tam (4-OH-Tam) se ligam a CB1 e CB2 com uma afinidade moderadamente alta, reduzindo a inibição de adenilciclase o que bloqueia a via de acompanhamento da formação do monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) e da ativação da proteína quinase A (PKA) mecanismos envolvidos na apoptose celular ^[7] .

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